Archive for the ‘Genetyka kliniczna’ Category

TESTY GENETYCZNE

W ciągu ostatnich paru lat zanotowano wielki postęp w genetyce molekularnej i co za tym idzie, znaczny wzrost liczby możliwych ba­dań genetycznych. Testy genetyczne, ich wyniki oraz znaczenie tych wyników to podstawowe tematy poruszane podczas sesji z lekarzem genetykiem. Lekarz wyjaśnia, w jaki sposób dany test jest wykonywa­ny i czego dokładnie dotyczy. Podczas rozmowy informuje o dokład­ności oraz ograniczeniach badania, o jego kosztach i czasie wykonania. Powiadamia także pacjenta o terminie następnego spotkania celem przekazania wyników badań. W wypadku niektórych chorób, na przy­kład pląsawicy Huntingtona, która powoduje postępujące zwyrodnie­nie układu nerwowego, badania siłą rzeczy wykonuje się przed wystą­pieniem objawów, a spotkanie z pacjentem przed przeprowadzeniem testów obejmuje dokładnie wyznaczone zadania oraz punkty do dys­kusji.

Podstawowe przyczyny wykonywania badań genetycznych to:

  1. Genetyczne potwierdzenie diagnozy choroby dziedzicznej u chore­go z objawami danej choroby.
  2. Wykrycie nosicielstwa chorób recesywnych, które mogą być prze­kazane dzieciom.
  3. Ustalenie, czy pacjent odziedziczył gen wywołujący chorobę, która ujawnia się dopiero w późniejszym wieku (badania przedobjawowe).
  4. Wykrycie, czy pacjent ponosi podwyższone ryzyko zachorowania na chorobę wieloczynnikową (badania predyspozycji genetycznych).
  5. Wykrycie choroby genetycznej u płodu w rodzinie ryzyka genetycz­nego (badania prenatalne).

SMUTNA HISTORIA GENETYCZNEGO PRZEZNACZENIA

Tomasza i jego rodzinę poznałam w 1990 roku. Jest on synem polskich Żydów, którzy w 1968 roku wy­emigrowali do Kanady przez Izrael, jego stryj – brat bliźniak jego ojca – miał syna, który zmarł na chorobę Taya i Sachsa w 1978 roku. Po przeżyciu tej strasznej choroby syna stryjostwo postanowili nie mieć już więcej dzieci. Tomasz wiedział, jak cierpieli z powodu choroby syna, pamię­tał też stan kuzyna i jak bardzo był upośledzony. Gdy poznał francuską Kanadyjkę Genevieve i ożenił się z nią, myślał, że ryzyko posiadania dzieci chorych na tę okropną chorobę będzie o wiele niższe, niż gdyby ożenił się z Żydówką. Po przyjściu na świat dwójki zdrowych dzieci wydawało się, że miał ra­cję. Potem urodziła się Alaine. Gdy miała 5 miesięcy, było już widać, że coś jest nie tak. Nie potrafiła podnieść główki, nie obracała się na boki, nie gaworzyła, nie uśmiechała się. W końcu Tomasz i Genevieve postanowili zgłosić się z małą do lekarza. Podczas badania odwróciłam się na chwilę od sto­łu, prosząc Tomasza, żeby przytrzymał dziewczynkę, bo może się wywinąć i spaść. Wtedy Tomasz prze­raźliwie smutno powiedział: ?Gdyby ona przewróciła się na boczek i z tego powodu spadła, byłbym najszczęśliwszym ojcem na świecie. Ale ona tego nie potrafi”, już wiedział, że mała jest chora.

Okazało się, że Genevieve pochodzi z rejonu Quebecu, gdzie nosicielstwo zmutowanego genu choro­by Taya i Sachsa jest tak samo wysokie jak w grupie aszkenazyjskiej – jedna osoba na trzydzieści jest nosicielem tej choroby, jest to rejon okolic jeziora Saint Jean, gdzie potomkowie francuskich emi­grantów od ponad trzech wieków do lat pięćdziesiątych XX wieku żyli niemal w kompletnej izolacji od reszty świata. Zarówno Tomasz, jak i jego żona nie zdawali sobie z tego sprawy. Badania gene­tyczne wykazały, że mała Alaine rzeczywiście cierpi na chorobę Taya i Sachsa i że jej oboje rodzice są nosicielami – Genevieve miata mutację spotykaną wśród Francuzów quebeckich, a Tomasz – najczę­ściej spotykaną wśród Żydów aszkenazyjskich.

Nawet w tej wykształconej i, wydawałoby się, doświadczonej rodzinie zdarzył się przypadek choro­by, której można było uniknąć lub co najmniej przygotować rodzinę na możliwość jej wystąpienia. Tomasz i Genevieve mogli postarać się o wizytę u lekarza genetyka, od którego dowiedzieliby się, że ryzyko poczęcia przez nich dziecka z chorobą Taya i Sachsa wynosi 1:240. Lekarz wyjaśniłby, że ry­zyko, iż Tomasz jest nosicielem choroby, wynosi 50%: ojciec Tomasza jest jej nosicielem i mógł prze­kazać Tomaszowi albo zmutowany gen, albo gen prawidłowy. Ryzyko, że Genevieve jest nosicielką, wynosiło 1:30, jak u wszystkich osób z rejonu jeziora Saint Jean. Ryzyko, że oboje rodzice nosicie­le przekażą zmutowany gen dziecku to 1:4. Biorąc te wszystkie dane pod uwagę, otrzymujemy prawdopodobieństwo urodzenia chorego dziecka wynoszące 1:240.

CHOROBA TAYAI SACHSA

Choroba Taya i Sachsa należy do nieuleczalnych i postępujących chorób neurologicznych zwanych spichrzeniowymi. Przy tych schorze­niach w komórkach organizmu zalegają nieprawidłowe, nieprzetrawione lipidy, które normalnie są przez komórkę wydalane. Nagromadzo­ne lipidy powodują postępujące zaburzenia w funkcji komórek, narzą­dów centralnego systemu nerwowego, wreszcie całego organizmu. Powodują postępujący paraliż kończyn, ślepotę i głuchotę, otępienie oraz padaczkę. Dzieci dotknięte tą chorobą po mniej więcej normal­nym rozwoju do 1-2 lat przestają się rozwijać i powracają do stanu nie­mowlęcego, wymagającego ciągłej opieki. Pierwsze objawy występują w ósmym (do dwunastego) miesiącu życia, a śmierć następuje w pierwszej dekadzie życia.

Choroba Taya i Sachsa jest chorobą dziedziczoną recesywnie. Jej nosiciele znajdują się we wszystkich grupach etnicznych, najczęściej jednak wśród Żydów aszkenazyjskich (wschodnioeuropejskich), a tak­że wśród Francuzów z kanadyjskiej prowincji Quebec z rejonu jeziora Saint Jean. W innych grupach etnicznych nosicielstwo jest szacowane na 0,03%, czyli jedna osoba na trzydzieści tysięcy jest nosicielem. Wśród Żydów wschodnioeuropejskich jest ono sto razy wyższe – no­siciele stanowią 3% ludności tego pochodzenia, a wśród Żydów za­chodnioeuropejskich 1%. U ludności pochodzenia żydowskiego wy­stępują trzy charakterystyczne mutacje, które pozwalają określić jej pochodzenie etniczne i geograficzne. Inne mutacje pojawiają się bo­wiem u Żydów pochodzących z terenów Białorusi, Ukrainy i wschódniej Polski, a inne – u Żydów czeskich, austriackich i niemieckich. Mu­tacje spotykane w tych populacjach są zupełnie inne niż mutacje u Francuzów z prowincji Quebec oraz zupełnie inne niż u Francuzów we Francji.

MUKOWISCYDOZA

Mukowiscydoza jest najczęściej spotykaną chorobą recesywną, któ­ra dotyka białych Europejczyków. Jej przyczyną są mutacje genu CFTR kodującego kanał chlorkowy we wszystkich błonach komórkowych. W wyniku tych mutacji płuca, jelita, trzustka i układ rozrodczy produ­kują nadmiernie lepki śluz, który powoduje zaburzenia ich funkcji, a gruczoły potowe wydzielają pot o podwyższonym stężeniu chloru i sodu (dzieci mają bardzo słony pot i ?słone całusy”).

Objawy mukowiscydozy to uciążliwy kaszel, przewlekłe zapalenia oskrzeli i płuc, przewlekłe zapalenie zatok nosa, polipy zatok nosa i ja­my nosowej, zaburzenia odżywiania, zbyt mały przyrost wagi oraz ni­ski wzrost i przewlekłe zaburzenia funkcji jelit. Czasami pierwszym, lecz rzadkim objawem mukowiscydozy jest obstrukcja jelit u nowo­rodka. Małe dzieci najczęściej kieruje się na badania z powodu proble­mów z przybieraniem na wadze. Objawy mukowiscydozy różnią się w swoim nasileniu u poszczególnych pacjentów w zależności od typu mutacji genu CFTR oraz czynników pozagenetycznych. U niektórych mężczyzn występuje lżejsza forma mukowiscydozy powodująca wy­łącznie brak lub niedorozwój nasieniowodów i wynikającą z niego nie­płodność; mężczyźni ci mogą nie wykazywać objawów płucnych lub trawiennych.

Mukowiscydoza występuje u jednego na dwa i pół tysiąca noworod­ków; jedna na dwadzieścia dwie osoby jest jej nosicielem. Dziedzicze­nie mukowiscydozy jest recesywne. Rozpoznanie mukowiscydozy polega na stwierdzeniu wysokiego poziomu chlorku i sodu w pocie (tak zwany test chlorkowy) lub dwu kopii zmutowanego genu CFTR. Pomimo le­czenia polegającego na podawaniu enzymów trawiennych oraz lecze­nia powikłań, większość osób dotkniętych formą płucną oraz trawien­ną mukowiscydozy żyje krócej.

CHOROBY W WYBRANYCH GRUPACH ETNICZNYCH

Wśród naszych przodków nierzadko spotykamy osoby innej naro­dowości lub wyznania. Tatarzy, Szwedzi, Ukraińcy, Niemcy, Szkoci i Węgrzy – wszyscy w jakiś sposób przyczynili się do powstania naszej genetycznej mieszanki firmowej. Dodajmy do tego ludność ewangelic­ką i protestancką, która przybyła do Polski w XVI wieku, ludność ży­dowską, która żyła na terenach Polski od wieków, a także muzułma­nów i ludzi wyznania prawosławnego. W wypadku wyposażenia gene­tycznego ?od przybytku głowa nie boli” – im większa różnorodność genetyczna ludności, tym mniejsze prawdopodobieństwo, że rodzice będą nosicielami tej samej choroby recesywnej. Przy różnorodnej mie­szance genetycznej mamy do czynienia z wieloma różnymi chorobami występującymi rzadziej, a nie z paroma występującymi częściej. Bada­nia molekularne społeczeństwa polskiego potwierdziły, że w przeci­wieństwie do innych narodów europejskich charakteryzujemy się róż­norodnością genetyczną. Narody takich krajów jak Finlandia, Szwajca­ria lub Szwecja są charakterystycznie mniej przemieszane. Nie znalazły się one w centrum wojen, wędrówek ludów lub innych narodowych kataklizmów, a jeżeli tak było – jak na przykład w Finlandii lub Grecji – zachowały odrębność ze względów językowych oraz religijnych.

Warto więc dowiedzieć się, z jakiej części kraju pochodzą nasi przodkowie lub do jakiej narodowości należeli. Możemy mieć przod­ków z Włoch, gdzie wysokie jest nosicielstwo anemii Cooleya, lub przodków pochodzenia żydowskiego, co niesie ze sobą podwyższone ryzyko nosicielstwa pewnych chorób recesywnych oraz nowotworo­wych. Niektóre choroby mogą występować w różnych grupach etnicz­nych; na przykład choroba Taya i Sachsa występuje ze zwiększoną czę­stotliwością zarówno wśród Żydów aszkenazyjskich, jak i katolików z rejonu jeziora Saint Jean w kanadyjskiej prowincji Quebec, czyli wśród członków dwóch diametralnie różnych grup etnicznych i religij­nych, którzy byli przez wieki odizolowani z zupełnie innych powodów. U ludzi pochodzenia śródziemnomorskiego (Greków, Włochów, Por­tugalczyków) oraz Afrykanów i Arabów bardzo często występują mu­tacje genu hemoglobiny, które dają nosicielom odporność na zachoro­wanie na malarię, lecz odziedziczone od obu rodziców naraz powodu­ją przewlekłe i trudne w leczeniu anemie. W krajach arabskich mamy też do czynienia z innymi specyficznymi chorobami genetycznymi w zależności od rejo­nu geograficznego lub sekty wyznaniowej. Dlatego naprawdę warto wiedzieć, skąd pochodzi osoba, z którą planujemy założyć rodzinę.

PLĄSAWICA HUNTINGTONA

Pląsawica Huntingtona jest chorobą dziedziczoną dominująco, zna­ną od paru wieków; występuje u jednej na dwadzieścia cztery tysiące osób. Pierwsze objawy występują w piątej dekadzie życia. Objawia się zaburzeniami równowagi, niekontrolowanymi ruchami kończyn, nie­wytłumaczalnymi zmianami nastroju, trudnościami w podejmowaniu decyzji oraz postępującym upośledzeniem umysłowym prowadzącym do demencji (otępienia). Chorzy mają trudności z chodzeniem, poty­kają się i upadają; zachowują się, jakby byli pijani. Pląsawica Huntingto­na jest chorobą nieuleczalną, postępującą, prowadzi do śmierci. Trwa zwykle 10-30 lat i wymaga wieloletniej opieki nad chorą osobą. Wszy­scy nosiciele genu tej choroby wykazują objawy – nie istnieją jej łagod­ne formy. Wszystkie dzieci osoby chorej muszą się liczyć z 50% ryzy­ka, że odziedziczą gen od chorej matki lub chorego ojca.

Diagnoza pląsawicy jest często szokiem dla paru pokoleń w rodzi­nie, w której nikt nie wiedział, że taka choroba w ogóle istnieje – nie­rzadko stawia się ją dopiero po urodzeniu dzieci lub nawet wnuków. Genetyczne badania molekularne mutacji genu pląsawicy (tak zwanej huntingtyny) pozwalają ze stuprocentową pewnością ustalić, czy dana osoba odziedziczyła nieprawidłowy wariant genu, który powoduje chorobę, czy nie. W przypadku badań genetycznych pląsawicy Hun­tingtona mamy często do czynienia z badaniami osób zdrowych, u któ­rych nie wystąpiły jeszcze objawy choroby. Dla nich gen pląsawicy Huntingtona oznacza nieuchronną zmianę w życiu i w planach na przy­szłość, niemalże wyrok. Dlatego poradnictwo genetyczne dotyczące tej choroby jest bardzo skomplikowane i traktowane bardzo poważ­nie. Przed badaniami osoba z ryzykiem odziedziczenia pląsawicy, nie­zależnie od wysokości tego ryzyka, przechodzi sesję informacyjną i do­radczą na temat choroby oraz ryzyka samego badania dla zdrowia psy­chicznego pacjenta. Pacjent może zadecydować o niepoddaniu się ba­daniom genetycznym – niektórzy podejmują taką decyzję, woląc żyć w nieświadomości. Wyniki badań są zawsze podawane osobiście, w przychodni genetycznej, bo nigdy nie wiadomo, jak pacjent może na nie zareagować. Oczywiście najbardziej trudne do przyjęcia są wyniki wykazujące, że chory zachoruje na pląsawicę. Lecz wbrew oczekiwa­niom i wbrew intuicji także te osoby, które nie odziedziczyły genu choroby, mają często kłopoty z przejściem nad badaniami do porząd­ku dziennego, doświadczając poważnych problemów emocjonalnych, łącznie z ogromnym poczuciem winy (?dlaczego mnie to ominęło, je­żeli mój brat tak cierpi?!”).

OPIEKA NAD RODZINA PODWYŻSZONEGO RYZYKA

Diagnoza choroby dziedzicznej lub o podłożu genetycznym może być szokiem dla chorego, jak również dla rodziców chorego dziecka. W takiej sytuacji rodzina potrzebuje fachowej opieki lekarskiej i psy­chologicznej. Diagnozę i podstawowe informacje genetyczne należy zawsze przedstawiać w sposób łatwy do zrozumienia. W rozmowie powinny wziąć udział wszystkie zainteresowane osoby: chory lub ro­dzice chorego dziecka, małżonkowie lub dzieci osoby chorej, czasami dalsza rodzina lub przyjaciele. Wybór osób towarzyszących zależy wy­łącznie od pacjenta lub jego rodziców. Chodzi tutaj nie tylko o przeka­zanie informacji o chorobie osobom zainteresowanym, lecz także o podporę emocjonalną dla chorego. Zapobiegliwość ta ma na celu uniknięcie tragedii osobistych, podejmowania pochopnych lub nieod­wracalnych decyzji dotyczących posiadania dzieci oraz zaburzeń emo­cjonalnych. Bardzo ważną rolę odgrywają lekarz prowadzący, lekarz pierwszego kontaktu oraz specjalista genetyk kliniczny, który jest do­świadczony w psychologii diagnostyki genetycznej i doradztwa gene­tycznego. Psychologiczne aspekty opieki klinicznej są równie ważne, a czasem może ważniejsze niż diagnostyka genetyczna czy badania mo­lekularne.

PORADNICTWO GENETYCZNE

Poradnictwo genetyczne to rozmowa, podczas której zbiera się dane o typie dziedziczenia choroby genetycznej oraz o ryzyku ponownego jej wystąpienia w rodzinie. Rozmowa ta powinna być prowadzona w at­mosferze szacunku i zrozumienia dla pacjenta, dla jego światopoglądu religijnego oraz wartości moralnych. Osoba udzielająca porady genetycz­nej (tak zwany doradca genetyczny) przedstawia fakty w sposób neutral­ny, bez narzucania swoich przekonań i wierzeń. Pacjent powinien otrzy­mać dokładny, lecz odpowiedni dla swojego wykształcenia opis choroby, jej dziedziczenia oraz informacje na temat możliwości badań i leczenia. Poradnictwo genetyczne może także obejmować diagnozy prenatalne; to także okazja dla pacjenta do wyrażenia swoich uwag i wątpliwości oraz zadania pytań w celu wyjaśnienia niezrozumiałych faktów. Podsta­wowym celem poradnictwa genetycznego jest zrozumienie przez pa­cjenta lub jego rodzinę trudnych pojęć i koncepcji genetycznych oraz te­go, w jaki sposób zaważą one na jego zdrowiu i życiu.

Celem konsultacji genetycznej nie jest natomiast decydowanie o po­stępowaniu pacjenta. Doradca genetyczny nie ma prawa podejmować decyzji za pacjenta, nie powinien też tych decyzji zmieniać lub podwa­żać. Może jedynie przedstawić możliwości postępowania w danej sy­tuacji oraz pomóc w ich zrozumieniu, pozostawiając ostateczną decyzję wyłącznie pacjentowi lub jego rodzinie.

Odkrycie, że członek rodziny był lub jest dotknięty chorobą gene­tyczną, może wywołać szok u krewnych. Niezależnie od typu choroby lub wady rozwojowej diagnoza dotyczy wszak wszystkich biologicz­nych członków rodziny (krewnych, lecz nie powinowatych). Żaden pa­cjent z chorobą genetyczną nie żyje w próżni – to podstawa współ­czesnej genetyki klinicznej oraz poradnictwa genetycznego. Każdy ma swoich krewnych, których także dotyczy diagnoza. Rodzina osoby z chorobą genetyczną (tak zwana rodzina ryzyka genetycznego) po­winna zostać objęta specjalistyczną opieką: poradnictwem genetycz­nym i badaniami diagnostycznymi. I choć im dalsze pokrewieństwo, tym mniejsze ryzyko, że choroba dotyczyć będzie nas lub naszych naj­bliższych (określa to współczynnik pokrewieństwa), to każdy przypa­dek w rodzinie może zwiększać ryzyko jej wystąpienia u krewnych. Aby to ryzyko ocenić, potrzebna jest prawidłowa diagnoza i poradnic­two genetyczne. Zdarza się, że wyniki badań genetycznych okażą się mało istotne i punktu widzenia dalszego leczenia i opieki nad chorym (na przykład w wypadkach chorób nieuleczalnych lub śmiertelnych), lecz mają wielkie znaczenie dla członków jego rodziny ze względu na podwyższone ryzyko ponownego wystąpienia choroby w rodzinie (patrz przykład pląsawicy Huntingtona).

Zarówno pacjent z chorobą genetyczną, jak i jego najbliższa rodzi­na potrzebują specjalistycznej opieki psychologicznej. Karygodne i nie­etyczne są często obecnie reklamowane korespondencyjne lub inter­netowe badania genetyczne. W wielu wypadkach badań genetycznych sesja informacyjna jest wskazana zarówno przed, jak i po badaniu. Przed badaniami po to, aby wyjaśnić dokładnie, co oznacza ryzyko wy­stąpienia choroby, jakie mogą być wyniki badań i ich dokładne znaczę- nie oraz prawdopodobieństwo błędnych wyników. Wówczas rozpo­czyna się także rozmowę na temat potencjalnych reakcji pacjenta. Ustala się, kiedy, gdzie i w jaki sposób zostaną przekazane pacjentowi wyniki badań. Wyników nie podaje się listownie lub telefonicznie, chy­ba że pacjent stwierdził podczas pierwszej wizyty, że orientuje się do­statecznie w ich znaczeniu i wyraził na taki kontakt zgodę. Przy poda­waniu wyników poradnictwo jest nastawione na poradę medyczną, te­rapeutyczną oraz psychologiczną. W złożonych przypadkach pacjent spędza co najmniej półtorej godziny z lekarzem genetykiem lub klinicz­nym doradcą genetycznym. Powinna też zawsze istnieć możliwość po­wtórnej konsultacji, gdy lekarz uzna, że pacjent tego potrzebuje, lub je­żeli pacjent sobie tego zażyczy.

O otrzymanych wynikach testów genetycznych oraz ich znaczeniu pacjent powinien powiadomić rodzinę. To działanie może być źró­dłem jeszcze większych emocji i trudności. Jak powiedzieć własnym rodzicom, że nasze dziecko umiera na chorobę spowodowaną ge­nem, który oni nam ?dali”, a my ?przekazaliśmy dalej”? Jak powiedzieć siostrze dotkniętej nieuleczalną chorobą, że ona nas ominęła? Chociaż geny są bezlitośnie obojętne i bezstronne, ludzie takimi nie są i nie mogą być. Zawiadomienie rodziny o diagnozie jest obowiązkiem pa­cjenta lub jego rodziców, lecz nie można nikogo do tego zmuszać; cza­sami może się to okazać zadaniem ponad ich siły. W trudnych sytu­acjach doradca genetyczny lub lekarz genetyk może wziąć udział w spotkaniu, aby ułatwić rozmowę, wyjaśnić fachową terminologię al­bo zaoferować konsultację z krewnymi bez udziału pacjenta (oczywi­ście wyłącznie w razie jego zgody). Wyniki badań genetycznych mogą mieć wielkie znaczenie dla krewnych pacjenta – powinni oni otrzymać zrozumiałe informacje o przyczynach choroby, sposobie jej dziedzi­czenia, ryzyku ponownego wystąpienia w rodzinie oraz o jej poten­cjalnych skutkach.

Jak wynika z powyższego, poradnictwo genetyczne to o wiele wię­cej niż same badania genetyczne. Podstawową funkcją poradnictwa ge­netycznego jest oszacowanie ryzyka ponownego wystąpienia danej choroby na podstawie analizy rodowodu oraz edukacja na temat cho­roby i typu jej dziedziczenia. Bez poradnictwa genetycznego nie mogą obejść się żadne badania genetyczne. Nie należy też przeceniać możli­wości samych testów genetycznych. Pomimo ogromnego postępu ba­dań diagnostycznych nadal większość chorób i zaburzeń określona na poziomie genetycznym nie może zostać jednoznacznie zbadana. Nato­miast odpowiedzialne i prawidłowe poradnictwo genetyczne jest moż­liwe nawet wtedy, gdy testy genetyczne dla danej choroby nie istnieją. Jeżeli .analiza rodowodu wykazuje typowy rodzaj dziedziczenia (na przykład sprzężonego z chromosomem X) lub jeżeli piśmiennictwo ge­netyczne i medyczne odnotowało podobne przypadki i ustaliło typ ich dziedziczenia, statystyczne (lub matematyczne) oszacowanie ryzyka ponownego wystąpienia choroby w rodzinie jest jak najbardziej możli­we. Matematyczne obliczanie ryzyka było – i pozostanie – podstawą poradnictwa genetycznego w wypadkach braku testów diagnostycz­nych.