Zesztywniające zapalenie stawów kręgosłupa występuje w rodzinach. U chorych bardzo często znajdujemy jeden z wariantów genów układu zgodności tkankowej HLA, tak zwany gen HLA-B27. Ten wariant występuje zaledwie u 6% ludzi rasy białej, lecz wśród chorych na zesztywniające zapalenie stawów kręgosłupa odsetek ten wynosi aż 93%! Jednak gen HLA-B27 nie jest genem zesztywniającego zapalenia stawów kręgosłupa – nie wszyscy ludzie mający ten gen chorują; HLA- -B27 jest jedynie genem podatności. Prawdopodobnie muszą zostać spełnione dodatkowe warunki, aby osoba dziedzicząca ten gen zachorowała – nie wiadomo, czy są to inne czynniki genetyczne, czy czynniki środowiskowe (jak zakażenia wirusowe lub bakteryjne), albo inne stany zapalne.
Jeżeli w rodzinie występuje ta choroba, to ryzyko zachorowania na zesztywniające zapalenie stawów kręgosłupa osoby z wariantem HLA- -B27 wynosi 1:5 przed czterdziestym rokiem życia; ryzyko zmniejsza się u osób starszych (bo choroba rzadko rozwija się w późniejszym wieku).
Ponieważ geny układu zgodności tkankowej HLA są dziedziczone dominująco, 50% dzieci osób chorych, mających gen HLA-B27, odziedziczy ten gen od chorego rodzica. Lecz samo odziedziczenie genu nie oznacza, że zachorują one na zesztywniające zapalenie stawów kręgosłupa.