Do naszej przychodni prenatalnej zgłosiła się kobieta, która poprzednio urodziła dziecko z zespołem Cornelii de Lange. Jej córeczka miała ubytki rączek, wrodzoną wadę serca, upośledzenie umysłowe w stopniu głębokim. Mata zmarła, mając 17 miesięcy, z powodu powikłań związanych z zapaleniem płuc, większość życia spędziła w szpitalu. Podczas konsultacji genetycznej powiedziałam matce, że ryzyko urodzenia drugiego dziecka z tym samym zespołem chorobowym jest bardzo małe, i zapew­niłam ją, że jeżeli będziemy mieli do czynienia z podobnymi wadami wrodzonymi, to prenatalne ba­dania USG są w stanie je wykazać. Następna ciąża odbyła się bez problemów, kobieta urodziła zdro­wą dziewczynkę; wyniki badań prenatalnych były w normie.

Rok później zgłosiła się w następnej ciąży. W czwartym miesiącu ciąży badanie USG wykryło, że dziecko ma ubytki rąk i małą żuchwę. Nie mogąc uwierzyć, że być może mam do czynienia z powtór­nym przypadkiem zespołu Cornelii de Lange, poprosiłam o konsultację. Diagnoza postawiona przez konsultanta genetyka z kliniki ginekologiczno-położniczej w Toronto głosiła, że prawdopodobnie mamy do czynienia z zespołem Nagera, zupełnie nie związanym z zespołem Cornelii de Lange. Kobie­ta postanowiła przerwać ciążę. Patologiczne badanie płodu wykazało zespół Cornelii de Lange! Dzię­ki współpracy z grupą badawczą z Filadelfii i za zgodą pacjentki badania jej rodziny pozwoliły w 2004 roku na odkrycie genu powodującego zespół Cornelii de Lange. Pacjentka znowu zaszła w cią­żę i po badaniach prenatalnych, których wyniki okazały się prawidłowe, urodziła zdrowego chłop­czyka. I niemalże natychmiast powtórnie zaszła w ciążę.

Ta ciąża także była prowadzona w przychodni prenatalnej naszej kliniki, USG nie wykazało ubytków rączek czy też małej głowy lub żuchwy, a badania biochemiczne pozostawały w normie. Ponieważ matka bardzo przybrała na wadze i pojawiły się trudności z wykonywaniem USG, zrobiliśmy nawet rezonans magnetyczny płodu, który także nie wykrył żadnego śladu choroby. Dziecko jednak urodzi­ło się z zespołem Cornelii de Lange.

Do ujawnienia się cech dominujących wystarczy, że organizm posia­da jedną kopię genu kodującego tę cechę. Geny te niejako narzucają swoją wersję kodu genetycznego i druga wersja tego samego genu nie dochodzi do głosu. W ten sposób dziedziczymy kolor oczu; gen oczu piwnych dominuje nad genem oczu niebieskich: osoba, która otrzyma gen oczu piwnych od matki i gen oczu niebieskich od ojca będzie mia­ła oczy piwne. Cechy i choroby dziedziczone w ten sposób nazywa się dominującymi.

Ponieważ z każdej pary genów rodzica tylko jeden jest przekazywa­ny potomstwu, każde dziecko osoby dotkniętej chorobą dominującą ma równe szanse na odziedziczenie genu powodującego chorobę, jak i na odziedziczenie genu zdrowego. Można tę sytuację porównać z grą w orła i reszkę. Za każdym razem gdy rzucamy monetą, wypadnie al­bo reszka, albo orzeł, nie istnieje trzecia możliwość, nie mogą też wy­stąpić obie na raz. To samo dotyczy dziedziczenia genów po rodzicach – możemy odziedziczyć albo gen choroby, albo gen zdrowy, nie może­my otrzymać obu. Dlatego ryzyko odziedziczenia choroby dominującej wynosi 50% (1:2). Ryzyko to nie zmienia się i zupełnie nie zależy od tego, czy poprzednie dziecko otrzymało gen choroby czy nie. Tak jak rzucając monetę, można otrzymać pięć reszek pod rząd, tak i osoba chora na chorobę dominującą może mieć pięcioro dzieci zdrowych (albo pięcioro dzieci chorych) pod rząd.

Choroby dominujące z reguły występują w rodzinach z historią po­dobnych przypadków w poprzednich pokoleniach. W ich wypadku ważne jest także poprawne ustalenie ojcostwa; nie ma zna­czenia jak zdrowy jest domniemany ojciec, jeżeli dziecko odziedziczy­ło zmutowany gen po kimś innym. Analiza rodowodu gra ważną rolę, ponieważ choroby dominujące mogą czasami ?przeskoczyć pokolenie” lub powodować jedynie nieznaczne objawy u rodziców i przodków. Niektóre choroby dziedziczone jako dominujące mogą przybierać róż­ną postać u różnych członków rodziny – czasami na tyle łagodną, że

prawie niezauważalną, wymagającą specjalistycznej konsultacji, aby ustalić diagnozę. Jest to tak zwana zmienna ekspresja genu. Czasami osoby z genem dominującym nie mają żadnych objawów – gen ten nie powoduje u nich choroby, mimo że ich przodkowie i potomkowie na nią chorują. Oznacza to, że osoba pomiędzy tymi dwoma pokoleniami także posiada zmutowany gen, lecz z jakiegoś powodu choroba u niej nie występuje. To zjawisko jest nazywane niepełną penetracją zmuto­wanego genu. W wypadku chorób z niepełną penetracją genu porad­nictwo genetyczne i diagnostyka prenatalna są często znacznie utrud­nione.

Choroby dominujące występują równie często u obu płci. Do cho­rób dziedziczonych w ten sposób należą miedzy innymi pląsawica Hun­tingtona, zespół Marfana oraz jeden z typów jaskry (patrz rozdziały po­święcone tym chorobom).

Czasami jednak choroby dominujące pojawiają się jako nowe przy­padki w rodzinie. Wtedy choroba jest spowodowana świeżą mutacją genu, do której dochodzi podczas formacji jajeczka lub plemnika skła­dających się na zarodek tego, a nie innego płodu. Teoretyczne ryzyko wystąpienia tej samej mutacji dwa razy pod rząd podczas powielania kodu genetycznego u tej samej osoby jest astronomicznie niskie; w praktyce – oczywiście – zdarzają się takie przypadki. Choroba domi­nująca spowodowana świeżą mutacją może wystąpić u dwojga dzieci zdrowej osoby, jeżeli do mutacji dochodzi w komórkach macierzystych gamet. Wtedy grupa jajeczek lub plemników, które pochodzą od jed­nej zmutowanej komórki, także będą obciążone mutacją. Przypadki ta­kie zostały już udowodnione genetycznie. Dlatego ogólne ryzyko uro­dzenia następnego dziecka z taką samą chorobą dominującą przez oso­bę zdrową szacuje się na 4-6%, a nie – jak przypuszczano do niedaw­na – mniej niż 1%.

Wszystkie geny człowieka (czyli genom) stanowią zarówno plan je­go budowy, jak i instrukcję obsługi. Umiejętność odczytania tych wszystkich genów wprowadziła nas w nową erę genetyki i medycyny, zwaną erą ?po genomie”. Po zbadaniu genomu człowieka wiemy, że Homo sapiens posiada około trzydziestu tysięcy par genów, lecz nadal nie wiemy, do czego wiele z nich służy.

Genom jest zapisany kodem czterech koralików (zasad nukleino­wych albo nukleotydów) nanizanych na włóczkę (łańcuch cukrowy). Koraliki te występują w różnych kombinacjach i permutacjach. Szereg koralików tworzy ?słowa” lub ?zdania”, czyli właśnie geny. Geny kodu­ją instrukcję, jak zbudować białka naszego organizmu: strukturalne (na przykład kolagen, z którego są zbudowane kości) lub funkcjonalne (na przykład enzymy trawienne lub hemoglobinę). Oba typy białek składają się z aminokwasów, podstawowych cegiełek budulcowych organi­zmów biologicznych. Każdy aminokwas jest zakodowany przez kod, który tworzą trzy kolejne nukleotydy łańcucha DNA. W zależności od zapisu kodu genetycznego mamy oczy niebieskie lub piwne, włosy blond lub rude, jesteśmy wysocy albo niscy. I jeżeli w ?słowach” lub ?zdaniach” tego głównego planu budowy organizmu występują poważ­ne błędy ?ortograficzne” lub ?gramatyczne”, to nie można go odczytać i zbudować normalnego i zdrowego człowieka.

Bardzo interesujące jest fakt, że geny stanowią zaledwie 1,5% na­szego całego DNA. Jeszcze nie wiadomo dokładnie, do czego służy po­zostały DNA, który nie zawiera instrukcji, jak zbudować białka i peptydy służące do budowy i obsługi organizmu. Wiemy zaledwie, że nie­które jego odcinki to czynniki regulujące powstawanie nowych białek i peptydów oraz czynniki mające związek z regulacją rozwoju zarodko­wego. Inne odcinki miały prawdopodobnie znaczenie w ewolucji Ho­mo sapiens. Znalezienie odpowiedzi na wszystkie te pytania to zupeł­nie nowe pole do popisu genetyki molekularnej po genomie.

Zmiany w kodzie genetycznym zachodzą często; nazywamy je mu­tacjami. W większości wypadków zmiany te pozostają bez znaczenia – nie zmieniają informacji genetycznej lub nie przeszkadzają w jej odczy­taniu. Czasami są to zmiany na lepsze – na przykład dają nam większe, inteligentniejsze mózgi, mowę do porozumiewania się między sobą lub sprawniejsze ciało. Niekiedy jednak pełnią funkcję negatywną i prze­szkadzają w poprawnym odczytaniu kodu i budowie białka. Wszystkim tym zmianom można nadać miano mutacji, choć w języku potocznym używamy tego słowa, aby określić przede wszystkim zmiany ujemne, negatywne. Zmiany w kolejności nukleotydów występują także poza częścią łańcucha DNA, który koduje geny. Mutacje neutralne oraz zmiany kolejności nukleotydów poza genami to tak zwane polimorfizmy DNA. Polimorfizmy występują w jednym na tysiąc nukleotydów.

Istnieją specjalne mechanizmy pilnujące syntezy nowego DNA, któ­re gwarantują, że powielany kod genetyczny pozostanie w co najmniej 99,99% poprawny. Jednak pomyłki w ?przepisywaniu” kodu genetycz­nego zdarzają się przy każdym podziale komórki i mogą zostać przeka­zane komórkom potomnym. Z badań populacyjnych wiadomo, że na trzydzieści tysięcy par genów każdy z nas posiada od dziesięciu do pięt­nastu genów, które są zmienione w wyniku szkodliwych mutacji. Geny te mogą spowodować bardzo poważne lub śmiertelne choroby. A przecież choroby genetyczne występują bardzo rzadko. Dlaczego nie chorujemy na nie częściej, niż wynika to z częstości występowania błędów w kopiowaniu DNA czy też częstotliwości występowania śmiertelnych genów? Wyjaśniają to zasady dziedziczenia cech recesywnych i dominujących.

Każda zdrowa komórka człowieka zawiera czterdzieści sześć chro­mosomów w dwudziestu trzech parach. W każdej parze jeden chro­mosom pochodzi od matki, a drugi od ojca. DNA ma formę bardzo długiej nici, która bez odpowiedniego przechowania mogłaby się po­rwać lub zaplątać. Możemy sobie wyobrazić, że chromosomy są mot-
kami, które zapobiegają poplątaniu, powstawaniu węzłów czy też przerwaniu zwiniętej w nich włóczki.

Każda para chromosomów jest inna, różnią się one między sobą wielkością (od największego chromosomu nr 1 do najmniejszego chro­mosomu Y), pozycją przewężenia (które może się znajdować gdzieś między połową długości chromosomu a jego końcem) oraz rozkładem prążków – ciemniejszych i jaśniejszych pasemek ?włóczki”, które po­wstają podczas procesów chemicznych używanych do identyfikacji chromosomów.

Na chromosomy składają się: długi łańcuch DNA oraz związane z nim peptydy (czyli białka) podtrzymujące i chroniące DNA; są to białka histonowe. Aby te olbrzymie cząsteczki DNA mogły się zmieścić w komór­ce, muszą zostać wiele razy zwinięte – w ten sposób wielokrotnie zmniejszają swoją długość. Najpierw DNA jest nawinięty na białka histonowe. Następnie białka histonowe są zwinięte razem w tak zwany solenoid, który wygląda jak duże korale nanizane na nitkę. Następnie ten solenoid jest zwinięty jeszcze parę razy w ten sposób, aby powstała bar­dzo gruba nić tak zwanej chromatyny, która dodatkowo kondensuje się maksymalnie podczas podziału komórkowego. Wtedy to chromosomy są tak duże, że – po odpowiednim przygotowaniu komórki i preparacji chemicznej – widać je pod mikroskopem świetlnym. Natomiast sam DNA jest widoczny wyłącznie pod mikroskopem elektronowym.

Podczas podziału komórek rozrodczych na gamety (plemniki i ja­jeczka) wszystkie pary chromosomów ustawiają się na równiku ko­mórki i – przyczepione do specjalnych włókien tak zwanego wrze­ciona mitotycznego – rozdzielają się, rozchodząc na bieguny komór­ki. W ten sposób obie komórki potomne otrzymują je­den chromosom z każdej pary chromosomów komórki rodziciel­skiej, a liczba chromosomów zmniejsza się o połowę. Po zapłodnie­niu, gdy jajeczko i plemnik tworzą zarodek, liczba chromosomów wraca do czterdziestu sześciu, lecz wtedy w zarodku połowa chro­mosomów i zawartych w nich genów pochodzi już od matki, a po­łowa od ojca.

Analiza mikroskopowa chromosomów (tak zwany kariotyp) pozwa­la na ustalenie, czy w komórce znajduje się odpowiednia liczba chro­mosomów, czy są one odpowiedniego kształtu i rozmiaru i czy zawie­rają zmiany strukturalne (przełamania, ubytki lub dodatkowe segmen­ty). Wszystkie te zaburzenia w liczbie lub strukturze chromosomów mogą być podstawą chorób genetycznych.

Kwas deoksyrybonukleinowy, czyli DNA, składa się z cząsteczek za­sad nukleinowych (nukleotydów) połączonych razem przez łańcuch cukrowy. Przypominają one nanizane na nitkę paciorki. Do kodu gene­tycznego są używane zaledwie cztery rodzaje nukleotydów; są to: ade­nina, tymina, guanina i cytozyna, oznaczane literami A, T, G i C. Ich ko­lejność w łańcuchu DNA określa ?słowa” i ?zdania” kodu genetyczne­go. Zasady rozwieszone na łańcuchu cukrowym łączą się w pary z za­sadami z drugiego łańcucha według ścisłych reguł – adenina wyłącznie z tyminą, guanina wyłącznie z cytozyną. W ten sposób kolejność zasad na jednym łańcuchu determinuje kolejność zasad drugiego łańcucha. Te dwa łańcuchy podtrzymują się i usztywniają za pomocą wiązań che­micznych; razem wyglądają jak drabina: połączone pary zasad to szczeble, a łańcuchy cukrowe to boczne pale. Ze względów fizycznych dra­bina ta jest skręcona w lewo (podobnie jak skręcona włóczka) i w ten sposób powstaje sławna podwójna helisa DNA.

Cząsteczki DNA są olbrzymie (czytaj: łańcuchy DNA są długie), ich długość jest mierzona w milionach zasad nukleinowych. Takie długie cząsteczki są bardzo podatne na zniszczenie, mogą się plątać i przery­wać. Dlatego natura musiała wymyślić jakiś sposób na ich bezpieczne przechowywanie – są to chromosomy.

Nasze geny tak naprawdę nie są nasze – nie należą do nas, nie na­leżą do nikogo, choć decydują o naszym wyglądzie, naszym zdrowiu i długości naszego życia. Jak wyjaśnić ten paradoks? W każdej komór­ce naszego organizmu (poza komórkami rozrodczymi) znajdują się dwie kopie wszystkich genów. Otrzymujemy jeden zespół genów w jajeczku od matki, a drugi w plemniku od ojca. Najpierw geny kie­rują naszym rozwojem embrionalnym, a potem przez całe nasze ży­cie regulują wzrost organizmu, sterują wszelkimi biologicznymi, che­micznymi i elektrycznymi procesami żyjącego ustroju. Podczas roz­mnażania dwie kopie naszych genów przetasowują się i w zupełnie nowym układzie wchodzą w zasób komórek rozrodczych naszego organizmu. Podczas wyspecjalizowanego podziału komórek rozrod­czych (tak zwanej mejozy) z każdej pary genów do komórki potom­nej przekazywany jest tylko jeden z nich. Nie mamy żadnej kontroli nad składem naszych genów oraz ich podziałem: otrzymujemy od ro­dziców nasz posag genetyczny, a jego podział dla naszych dzieci jest zupełnie przypadkowy (postępuje wyłącznie według praw matema­tycznych i statystycznych ujętych w prawa Mendla). Nie mamy żad­nego wpływu ani na to, jakie geny otrzymujemy od naszych rodziców biologicznych, ani na to, które z nich przekażemy potomstwu – geny po prostu przez nas przechodzą. Nie ma mowy o świadomym testa­mencie genetycznym. Kiedyś wierzyliśmy, że nasze przeznaczenie jest zapisane w gwiazdach – teraz wiemy, że pochodzi ono z naszych genów.

Podstawy współczesnej genetyki stworzył czeski mnich Gregor Johann Mendel, przeor klasztoru benedyktynów w Brnie. W połowie XIX wieku, gdy pracował w ogródku klasztornym, zauważył, że po­tomstwo skrzyżowanych odmian grochu siewnego nie ma cech po­średnich między cechami rodziców, lecz wykazuje niezmienione cechy rodziców. W zależności od rodzaju (roślina wysoka lub niska, owoce zielone lub białe, liście pomarszczone lub gładkie) cechy te występo­wały w różnych proporcjach wśród potomstwa w następnych pokole­niach. Ich dziedziczenie podlegało ścisłym prawom matematycznym, niezależnie od tego czy obserwował jedną cechę, czy więcej.

W krzyżówkach grochu wysokiego z niskim w następnym pokole­niu, zwanym F1, wszystkie rośliny były tak samo wysokie, jak jedno z rodziców. Rok później, w pokoleniu F2, które było wyni­kiem krzyżowania wyłącznie roślin wysokich otrzymanych ze skrzyżo­wania roślin wysokich i niskich, Mendel otrzymał rośliny wysokie i – niespodzianka! – niskie. Na wszystkich rabatach rosły one w tej samej proporcji, to jest 3:1 (trzy rośliny wysokie przypadały na jedną niską). W następnym pokoleniu, zwanym F3, rośliny niskie, które wszystkie

były krzyżówkami niskich i wysokich, skrzyżowane ze sobą wydawały wyłącznie potomstwo niskie, a wśród wysokich były takie, które skrzy­żowane ze sobą wydawały wyłącznie potomstwo wysokie, oraz takie, które znowu wydawały wysokie i niskie w proporcji 3:1. Podobne wy­niki Mendel otrzymał, gdy skrzyżował groch o kanciastych i okrągłych łodygach, o pomarszczonych i gładkich owocach, o zielonych i żółtych strąkach, o białych i fioletowych kwiatach oraz te, które miały kwiaty na końcach pędów i pośrodku pędów.

Mendel wytłumaczył swoje obserwacje teorią jednostek dziedzicz­nych. Współczesna genetyka nazywa je genami. Poszczególne jednost­ki dziedziczne określił jako recesywne (słabe) oraz dominujące (moc­ne). Jeżeli dwa odziedziczone geny określające daną cechę są różne (np. jeden gen nasion zielonych, a jeden nasion żółtych, czyli gen recesywny i gen dominujący), to wówczas w badanym okazie ujawni się wyłącznie gen dominujący (w tym przypadku gen nasion żółtych). Jed­nakże gen recesywny nie zanika i może być przekazany następnemu pokoleniu po następnym podziale komórkowym. Mendel zrozumiał, że każda komórka rozrodcza, czyli gameta (odpowiadająca plemnikom i komórkom jajowym u człowieka), zawiera tylko jeden gen z każdej pary. Geny są przekazywane potomkom losowo: jest sprawą czystego przypadku, który gen z danej pary genów rodzica przejdzie do po­szczególnych gamet i zostanie przekazany potomstwu – gen dominują­cy czy gen recesywny.

Mendel pracował w ogródku klasztornym, krzyżując różne odmia­ny grochu przez 8 lat. W tym czasie wyhodował i skrzyżował ponad trzydzieści dwa tysiące roślin o różnych cechach. Szczęśliwie wybrał roślinę, u której każda z charakterystycznych cech jest określana wy­łącznie przez jedną parę genów. Gdyby badane przez Mendla cechy za­leżały od kilku różnych genów, jego badania byłyby trudniejsze i – być może – nie doprowadziłyby do odkrycia praw dziedziczności. Nie wie­dząc o tym, obserwując i opisując kolory, kształty i rodzaje listków, kwiatków i strąków grochu w następujących po sobie pokoleniach, Mendel zapisywał i obserwował dziedziczenie genów, z których istnie­nia nikt wtedy nie zdawał sobie sprawy. Jego hipoteza – obecnie znana jako pierwsze prawo Mendla – że każda cecha potomka jest wyznacza­na przez wspólne oddziaływanie pary jednostek dziedzicznych, z któ­rych każda pochodzi od jednego rodzica, nie tylko przetrwała do dziś, ale została udowodniona na poziomie molekularnym, czyli na poziomie genów.

Drugie prawo Mendla głosi, że różne cechy fizyczne są dziedziczo­ne niezależnie od siebie: można mieć groch o żółtych owocach i kan­ciastych pędach, o zielonych owocach i okrągłych pędach, o żółtych owocach i okrągłych pędach oraz o zielonych owocach i kanciastych pędach – kombinacje są liczne. Niezależne dziedziczenie różnych cech, nie tylko fizycznych, lecz także psychicznych i umysłowych u człowie­ka, również zostało potwierdzone badaniami molekularnymi.

Dzisiaj wiemy, że jednostki dziedziczne Mendla to geny, a geny to odcinki łańcucha kwasu deoksyrybonukleinowego, czyli DNA. Potrafi­my DNA zbadać, odczytać jego kod oraz znaleźć w nim błędy powo­dujące różne choroby. Rozszyfrowujemy, w jaki sposób różne geny od­działują na siebie. Wiemy także, że zmiany nie tylko w kodzie, ale i w budowie fizycznej DNA i w sposobach, w jakich jest on w komór­ce zwinięty, powodują różne choroby; zaczynamy rozumieć, w jaki sposób to się dzieje. Mamy nadzieję, że wkrótce uda nam się zastąpić zmutowany DNA fragmentem zdrowego łańcucha; na razie próbujemy zmienić procesy czytania kodu i sposoby budowania z niego białek bu­dulcowych i funkcjonujących. Być może niedługo genetyka molekular­na pozwoli na leczenie niektórych chorób spowodowanych błędami w kodzie genetycznym. A wszystko zaczęło się w klasztornym ogród­ku w Brnie na Morawach…