Rak skóry to najczęściej spotykany nowotwór u ludzi – występuje u 10% ludności. W ponad 90% jest on spowodowany promieniowa­niem słonecznym. Najczęściej spotykany rak skóry to tak zwany rak podstawnokomórkowy; inne to rak kolczystokomórkowy i czerniak.

Rak podstawnokomórkowy zdarza się w rodzinach z zespołem Gorlina. Jest to zespół chorobowy związany ze zmianami kośćca i kształtu zębów trzonowych, cystami żuchwy, charakterystycznymi, lecz bezobjawowymi zwapnieniami opon mózgowych oraz mikrosko­pijnymi ?dziurkami” w skórze dłoni i stóp. Zespół ten podlega zasadom dziedziczenia dominującego. Osoby z tą chorobą są bardzo podatne na działanie promieniowania jonizującego; rak podstawnokomórkowy występuje u wszystkich pacjentów z zespołem Gorlina. Rak skóry wy­stępuje także u pacjentów z zespołami przedwczesnego starzenia się, czyli tak zwanym zespołem Wernera (patrz rozdział 18. Starzenie się i choroba Alzheimera) oraz zespołem Rothmunda i Thompsona. Innym zespołem, któremu zawsze towarzyszy rak skóry, jest tak zwany ze­spół skóry pergaminowatej barwnikowej (xerodema pigmentosum). Ze­społy te są dziedziczone recesywnie.

W niektórych rodzinach czerniak występuje częściej niż zwykle; ist­nieją rodziny z predyspozycją do rozwoju tego bardzo złośliwego, czę­sto nieuleczalnego, nowotworu. Jeżeli w rodzinie zdarzył się czerniak, to należy bardzo dokładnie chronić skórę przed promieniowaniem sło­necznym: unikać słońca, a przede wszystkim oparzeń słonecznych. Osoby z takich rodzin powinny również przechodzić częste okresowe badania skóry u dermatologa i zgłaszać lekarzowi każdą zmianę zna­mion skóry. Czerniaki mogą też wystąpić na dnie oka oraz w trzustce.

Osoby o jasnej karnacji oraz jasnych lub rudych włosach są szczególnie narażone na rozwój wszelkich nowotworów skóry zarówno łagod­nych, jak i złośliwych.

Rak gruczołu krokowego (zwany także sterczem lub prostatą) to trzeci po raku płuc i żołądka rak polskich mężczyzn. Występuje u mężczyzn niemalże tak często jak rak piersi u kobiet – około 10% mężczyzn choruje na tę chorobę – lecz w o wiele starszym wieku. Wielokrotnie nie wykazuje objawów i mężczyzna umiera z innego po­wodu, nawet nie wiedząc, że miał nowotwór.

Mężczyźni ze co zwiększonym ryzykiem zachorowania na raka gru­czołu krokowego to ludzie starsi (ryzyko wzrasta z wiekiem) oraz krewni pierwszego stopnia mężczyzn, których dotknął ten nowotwór. Zaledwie 10% przypadków jest uwarunkowane genetycznie: są to między innymi mutacje genu BRCA1, BRCA2, a także CHEK2.

Badania epidemiologiczne wykazały, że do rozwoju raka gruczołu krokowego może się przyczyniać wysoki poziom kadmu w wodzie pit­nej i że częściej na raka gruczołu krokowego chorują pracownicy prze­mysłu chemicznego, farbiarskiego, stoczniowego, gumowego i drukar­ni oraz mieszkańcy terenów zurbanizowanych. Czynniki dietetyczne to dieta bogata w nasycone kwasy tłuszczowe, natomiast duże spożycie warzyw, owoców oraz takich składników pokarmowych, jak soja i ryż, może zmniejszać zagrożenie chorobą (teorię tę wysnuto na podstawie niskiego wskaźnika umieralności na raka gruczołu krokowego w Japo­nii i Chinach).

W tym zespole całe wnętrze jelita grubego jest wyścielone polipami – nowotworami łagodnymi w formie grzybków rosnących w świetle jelita. Każdy z nich ma wysokie szanse transformacji rakowej; ponad jedna trzecia osób z tą chorobą zachoruje na raka jelita przed trzydzie­stym siódmym rokiem życia. Rak może wystąpić na całej długości jeli­ta, łącznie z jelitem cienkim oraz dwunastnicą. Mutacje powodujące rodzinną polipowatość jelit są dziedziczone dominująco. Członkom ro­dziny, szczególnie krewnym pierwszego stopnia, zaleca się regularne poddawanie się badaniom przesiewowym (kolonoskopii). W rodzinie, w której stwierdzono polipowatość jelita, badania powinno się prze­chodzić co roku od dziesiątego roku życia. Raka jelita grubego, spowo­dowanego tą chorobą, wykryto u amerykańskiego prezydenta Ronalda Reagana; jego brat zmarł z tego powodu.

Różne typy zespołu Lyncha mogą być spowodowane mutacjami w różnych genach, lecz większość przypadków tej choroby wywołują mutacje genów MSH2 i MLH1 związanych z naprawą błędnie powie­lonego DNA. Mutacje te mogą także przyczynić się do rozwoju nowo­tworów macicy, żołądka, jajnika, jelita cienkiego i nerek. Z reguły ze­spół Lyncha dziedziczy się dominująco; przypadki recesywnego dzie­dziczenia wiążą się z najcięższymi przypadkami raka, które mogą wy­stąpić nawet w dzieciństwie. Ryzyko rozwoju raka jelita grubego i od­bytnicy u osoby ze zmutowanym genem wynosi 70-80%, a raka maci­cy – 30-60%. Przeprowadzenie badań genów związanych z tymi ze­społami zaleca się osobom ze szczególną historią nowotworów w ro­dzinie. Rodziny te muszą spełniać następujące warunki: 1. rak jelita gru­bego lub odbytnicy wystąpił u trzech lub większej liczby krewnych pierwszego stopnia; 2. rak jelita grubego lub odbytnicy dotknął krew­nych w co najmniej dwóch pokoleniach; 3. jeden lub więcej krewnych zachorował na raka jelita grubego bądź odbytnicy przed pięćdziesiątym rokiem życia oraz miał raka innego narządu; 4. nowotwór złośliwy został potwierdzony badaniem tkanki, oraz 5. rak nie jest związany z rodzinną polipowatością jelit. Po wykryciu mutacji kolonoskopia po­winna być przeprowadzana co roku, także u pacjentów, którzy już przeszli raka jelita grubego lub odbytnicy, ponieważ w tej chorobie na­wroty występują bardzo często. Mutacje związane z HNPCC mogą wywoływać wiele różnych rodzajów raka, dlatego należy zgłaszać le­karzowi wszystkie nowe objawy i poddawać się częstym badaniom kontrolnym.

Rak jelita grubego i odbytnicy to czwarty w kolejności najczęściej spotykany nowotwór złośliwy narządów wewnętrznych (u mężczyzn – po raku płuc, żołądka i gruczołu krokowego, u kobiet – po raku pier­si, płuc, żołądka i szyjki macicy). Ryzyko zachorowania na ten nowo­twór szacuje się na około 3%. W Polsce wyleczalność raka jelita gru­bego i odbytnicy jest o połowę niższa niż w Europie Zachodniej. Ten tragiczny stan rzeczy wynika prawdopodobnie z nieznajomości obja­wów choroby lub po prostu ze wstydu. Czynniki środowiskowe przy­czyniające się do rozwoju choroby to przede wszystkim wysokotłuszczowa i niskobłonnikowa dieta współczesnego człowieka; innym czyn­nikiem jest wrzodziejące zapalenie okrężnicy (autoimmunologiczna choroba o podstawach dziedzicznych; patrz rozdział 16. Geny odpor­ności, choroby reumatyczne i osteoporoza). W większości wypadków rak jelita grubego występuje sporadycznie, lecz istnieje wyraźna pre­dyspozycja genetyczna do jego rozwoju. Jeżeli mamy krewnego pierw­szego stopnia, u którego wykryto raka jelita grubego przed czterdzie­stym piątym rokiem życia, to nasze ryzyko zachorowania na ten rodzaj raka wynosi 10%; gdy mamy dwóch takich krewnych, ryzyko rośnie do 16%, zmaleje jednak do 6%, jeżeli krewny zachorował po czter­dziestym piątym roku życia. Krewni pierwszego stopnia ludzi chorych powyżej czterdziestego roku życia powinni przechodzić co 4-5 lat ba­dania przesiewowe łącznie z wziernikowaniem jelita grubego.

Dziedziczne formy raka jelita grubego i odbytnicy są niezmiernie rzadkie, stanowią zaledwie 1-3% wszystkich przypadków tego nowo­tworu. Dwa rodzaje dziedzicznego raka jelita grubego to różne typy zespołu Lyncha (zwanego także HNPCC) oraz rodzinna polipowatość jelit. Zespoły te są dziedziczone dominująco, co znaczy, że w rodzinie może wystąpić kilka przypadków w różnych pokoleniach.

Rak jajnika może występować sporadycznie lub jako dziedziczny no­wotwór piersi, jajnika i innych narządów związanych z mutacjami BRCA1 i BRCA2, a także innych bardzo rzadko spotykanych dziedzicz­nych zespołów nowotworowych. Mutacje BRCA1 występują bardzo rzadko u kobiet ze sporadycznym rakiem jajnika, lecz kobiety, u któ­rych wykryto mutacje BRCA1, muszą się liczyć z 40-60-procentowym ryzykiem zachorowania na raka jajnika. Rak jajnika jest jednym z naj­trudniejszych do wykrycia nowotworów i często diagnoza przychodzi za późno, gdy choroba jest już bardzo zaawansowana. W rodzinach o zwiększonym ryzyku zachorowania na raka ważne jest przeprowa­dzenie badań przesiewowych (ultrasonografii lub rezonansu magne­tycznego jamy brzusznej). Kobiety ze zwiększonym ryzykiem zachoro­wania na raka jajnika mogą podjąć decyzję o profilaktycznym usunięciu obu jajników, zwłaszcza gdy już mają dzieci. Pacjentka podejmująca de­cyzje o badaniach genetycznych i profilaktyce raka jajnika powinna znajdować się pod opieką lekarską i mieć dostęp do psychologa i gene­tyka.

Co roku na świecie u ponad miliona kobiet diagnozuje się raka pier­si. Większość z nich to kobiety po pięćdziesiątce; atakuje on co ósmą kobietę powyżej osiemdziesiątego piątego roku życia. Zaledwie 10% przypadków raka piersi jest uwarunkowane genetycznie, pozostałe to przypadki sporadyczne (jedyne w rodzinie). Większość zachorowań na dziedzicznego raka piersi ma źródło w mutacjach antyonkogenów BRCA1 oraz BRCA2. Mutacje jednego z nich występują u jednej na osiemset kobiet, czyli u prawie stu tysięcy Polek. Nosicielami mutacji BRCA1 lub BRCA2 jest też sto tysięcy polskich mężczyzn, którzy są przez to prawdopodobnie bardziej niż inni mężczyźni podatni na raka gruczołu krokowego (stercza), piersi i jelita grubego. Według najnow­szych badań mniej więcej tyle samo osób w Polsce posiada zmutowa­ny gen CHEK2, który podwyższa ryzyko zachorowania na raka piersi, tarczycy i gruczołu krokowego.

Prawie 30% kobiet z mutacjami genów BRCA1 i BRCA2 zachoruje między trzydziestym piątym a czterdziestym piątym rokiem życia. W tym wieku rzadko myśli się o raku lub o badaniach przesiewowych. A właśnie u kobiet, które odziedziczyły rakotwórcze mutacje, badania powinny być prowadzone od dwudziestego roku życia, równie ważna jest zmiana trybu życia mogąca obniżyć ryzyko zachorowania. Jedynym znakiem ostrzegawczym może być historia raka w rodzinie, nieko­niecznie raka piersi u kobiet. Mutacje BRCA1 przyczyniają się także do rozwoju raka jelita grubego i odbytnicy, gruczołu krokowego, trzustki, woreczka żółciowego, żołądka oraz czerniaka. Rak związany z muta­cjami BRCA1 i BRCA2 ma z reguły formę bardzo złośliwą, występuje u młodych kobiet, często atakuje obie piersi lub narządy w wielu miej­scach oraz różne narządy u tej samej osoby (na przykład piersi i jajni­ki). Zdarza się też, że członkowie rodziny umierają, zanim rak się u nich pojawi. Młoda kobieta z mutacją BRCA1 i wysokim ryzykiem za­chorowania na raka piersi może zginąć w wypadku samochodowym w wieku trzydziestu ośmiu lat, jeszcze przed rozpoznaniem choroby. Ponieważ nie zdradzała jej objawów, krewni w jej gałęzi rodziny mogą dojść do mylnego wniosku, że zwiększone ryzyko zachorowania na ra­ka ich nie dotyczy. Dlatego tak ważne są konsultacje z lekarzem gene­tykiem, profesjonalna analiza rodowodu oraz badania mutacji.

Kto powinien poddać się badaniom mutacji BRCA1 i BRCA2?

1. Kobiety, u których wykryto raka piersi lub jajnika (przede wszyst­kim w celu badań i profilaktyki swoich dzieci).
2. Osoby mające krewnego (krewną) pierwszego stopnia, u któ­rych wykryto mutację genu BRCA1 i BRCA2.
3. Osoby z rodzin, w których co najmniej dwie krewne pierwszego lub drugiego stopnia chorowały na raka jajnika lub piersi przed klimakterium (poniżej 50 lat).

Decyzji o jakichkolwiek badaniach genetycznych szacujących ryzyko rozwoju raka nie należy podejmować pochopnie. Badania powinny być przedyskutowane z genetykiem klinicznym, ewentualnie doradcą ge­netycznym lub psychologiem. Odkrycie mutacji genu ma znaczenie nie tylko dla pacjentki, ale również dla całej jej rodziny. Emocje związane z otrzymaniem pozytywnego lub negatywnego wyniku badań mogą okazać się ponad siły psychiczne pacjentki. Badania genetyczne nie mo­gą być robione bezosobowo – przez pocztę lub Internet. W przypad­ku badań mutacji BRCA1 i BRCA2 specjalistyczna opieka lekarska po­winna być dostępna przez cały okres przebiegu badania i obejmować poradnictwo przed badaniem, odpowiednie przedstawienie oraz wyja­śnienie wyników i ich znaczenia, opiekę psychologiczną oraz konsulta­cję chirurgiczną (dotyczącą leczenia profilaktycznego) i ginekologiczną (dotyczącą stosowania lub niestosowania środków antykoncepcyj­nych). Kobiety, u których wykryto mutację genu BRCA1 lub BRCA2, muszą badać swoje piersi co miesiąc, a u lekarza – co pół roku; dodat­kowo od 25 roku życia powinny poddawać się corocznej mammogra­fu. Należy także przeprowadzać dodatkowe badania przesiewowe pod kątem raka jelita grubego, odbytnicy i jajników. Decyzja o profilaktycz­nej amputacji piersi lub usunięciu jajników nie może być podejmowana pochopnie, lecz wraz z zespołem doradczym.

W większości wypadków zmiany DNA prowadzące do przerodze­nia się komórki normalnej w rakową powstają przypadkowo podczas podziału komórki. Natomiast uszkodzony gen ochronny lub kontrolny, odziedziczony od jednego z rodziców, znajduje się we wszystkich ko­mórkach organizmu. Wtedy na pierwszą zmianę rozpoczynającą pro­ces rakotwórczy nie musimy długo czekać. Dlatego dziedziczne formy raka występują u osób młodych. Przykładem jest rak piersi u kobiet ze zmutowanym antyonkogenem BRCA1, który występuje przed klimakterium, czasem nawet u dwudziestolatek, lub rak siatkówki oka u dzie­ci z mutacją antyonkogenu RB1, który może wystąpić jeszcze przed urodzeniem. Zespoły nowotworowe dziedziczy się dominująco, co znaczy, że w rodzinie może wystąpić kilka przypadków zachorowań w różnych pokoleniach (patrz rozdział 2. Podstawowe pojęcia genety­ki i zasady dziedziczenia).

Ponieważ dziedziczny gen rakotwórczy znajduje się we wszystkich komórkach organizmu, może on wywołać nowotwory obu narządów parzystych (na przykład rak obu nerek u osób z zespołem von Hip- pela i Lindaua, rak obu piersi u kobiet, które odziedziczyły zmutowa­ny gen BRCA1) lub nowotwory różnych narządów u tej samej osoby (na przykład rak trzustki, przysadki mózgowej, grasicy i żołądka u osób z jednym z tak zwanych zespołów nowotworów gruczołów dokrewnych). Ten sam gen rakotwórczy może być odziedziczony przez wiele osób w rodzinie – wtedy analiza historii rodziny wykaże przypadki nowotworów w różnych pokoleniach i gałęziach drzewa rodzinnego. Lecz nie zawsze będzie to ten sam typ nowotworu, gdyż dziedziczne zespoły nowotworowe cechują się zachorowalnością różnych narządów oraz różnymi typami choroby tego samego narzą­du. Czasami nowotwór ujawnia się w młodszym pokoleniu jeszcze przed rozpoznaniem predyspozycji genetycznej u rodziców (na przy­kład rak mózgu u dziecka i rak piersi u matki mogą być rozpoznane w tym samym czasie, jeżeli u obojga są one wywołane mutacjami an­tyonkogenu P53, czyli tak zwanym zespołem Li i Fraumeniego (bar­dzo rzadko spotykany zespół predyspozycji do raka). Dziedziczne formy raka niejednokrotnie (lecz nie zawsze) powodują rzadko spo­tykane lub nietypowe nowotwory danego narządu, są z reguły bar­dziej złośliwe (to znaczy mają więcej przerzutów i we wcześniejszym stadium choroby), a po wyleczeniu pierwotnego raka częściej nastę­pują jego nawroty.

Niektóre dziedziczne zespoły nowotworowe występują częściej wśród pewnych grup etnicznych. Na przykład mutacje antyonkogenu BRCA1 i BRCA2 (związane z rakiem piersi oraz jelita grubego i gruczo­łu krokowego) zdarzają się częściej wśród osób pochodzenia żydow­skiego z Europy Wschodniej (z aszkenazyjskiej grupy etnicznej), a spe­cyficzne mutacje genu CHEK2, które predysponują do wystąpienia ra­ka piersi, tarczycy oraz gruczołu krokowego, występują wśród Pola­ków.

Nowotwór wykształca się z jednej komórki, która z nieznanej przy­czyny przestaje reagować na normalne bodźce kontrolujące jej rozwój i podział. Komórka ta zaczyna się dzielić, jej komórki potomne także nie rozwijają się w normalny sposób i wrastają pomiędzy sąsiednie ko­mórki i tkanki oraz rozprzestrzeniają się przez układ krwionośny i lim- fatyczny do innych narządów. Rozrastające się komórki nowotworowe powodują zniszczenie tkanki, z której pochodzą, tkanek sąsiednich oraz tkanek, do których nastąpiły przerzuty. W ten sposób zachowują się nowotwory złośliwe, czyli rak. Dwie podstawowe cechy nowotwo­rów złośliwych to nieograniczony miejscowy rozrost oraz zdolność do rozprzestrzeniania się w całym organizmie (przerzuty). Guzy lub no­wotwory, które nie wrastają w sąsiednie tkanki i nie mają przerzutów, to nowotwory łagodne. Mechanizm powstawania każdego nowotwo­ru złośliwego jest inny, lecz podstawowe zmiany są bardzo podobne. Jak więc rozpoczyna się proces rakotwórczy? Co nagle psuje się w nor­malnych systemach kontrolnych komórki?

Rozmnażanie się komórek, ich cykl rozwoju i podziału znajdują się pod ścisłą kontrolą. Komórka dzieli się na dwie komórki potomne we­dług dokładnego planu, regulowanego przez tak zwane geny rozwojo­we oraz liczne mechanizmy kontrolne. Po każdym podziale obie ko­mórki potomne wchodzą w fazę zastoju, gdy niejako odpoczywają. Każdy następny podział komórkowy może rozpocząć się dopiero po ponownej rundzie syntezy DNA. Podczas produkcji DNA jego ilość podwaja się, tak aby po podziale obie komórki potomne znowu miały jego cały zestaw. DNA jest wiernie kopiowany, nad jego bezbłędnym powielaniem czuwają enzymy naprawcze oraz wiele procesów kon­trolnych.

Rak zaczyna się rozwijać, gdy cykl podziału komórki zostaje z jakie­goś powodu rozregulowany. W przeciwieństwie do komórek normal­nych, po podziale komórki rakowej komórki potomne nie wchodzą w fazę spoczynku, lecz niemal natychmiast rozpoczynają syntezę DNA (często z wieloma błędami) i ponownie się dzielą. Często zmiana jed­nej fazy rozwoju komórki powoduje lawinę zaburzeń. Większość tych zaburzeń rozwoju i kontroli jest spowodowana zmianami w genach rozwojowych i kontrolnych. DNA raz zmutowanej komórki staje się mniej stabilny i następne mutacje u jej potomstwa zachodzą o wiele częściej. Lecz nie każda mutacja, nawet w centralnych systemach kon­troli rozwoju i wzrostu komórki, powoduje powstanie raka (tak zwa­ną transformację nowotworową). Dopiero gdy nastąpi seria kumulują­cych się zmian, seria szkodliwych mutacji genów obronnych lub kon­trolnych, dochodzi do nieodwracalnego przeobrażenia komórki nor­malnej w rakową.

Podział i wzrost komórek reguluje wiele różnych rodzajów genów. Cztery podstawowe typy genów, których zmiany mogą spowodować raka to: onkogeny (geny rakotwórcze), geny supresorowe transforma­cji nowotworowej (antyonkogeny), geny, których mutacje powodują zaburzenia kontroli śmierci komórkowej (tak zwanej apoptozy) oraz geny, których mutacje powodują zaburzenia naprawy DNA. Onkoge­ny, a raczej protonkogeny, to geny bardzo podobne do wirusowych ge­nów rakotwórczych. Pod wpływem czynników środowiskowych (na przykład zarażenia wirusowego lub napromieniowania) geny te ulegają mutacji, zmieniają się w czynne geny rakotwórcze i powodują niekon­trolowany rozrost komórki. Jeżeli zawiodą geny hamujące rozwój raka (geny supresorowe transformacji nowotworowej), to przekształcenie komórki normalnej w rakową staje się łatwiejsze. A gdy zawiedzie me­chanizm kontroli programowej śmierci komórki, mamy bardzo starą albo bardzo chorą komórkę, która kontynuuje swój żywot, przekształ­cając się w komórkę rakową. W razie uszkodzenia mechanizmów na­prawy DNA dochodzi do nawarstwiania się różnych szkodliwych zmian w kodzie genetycznym, a czasami do rakotwórczych mutacji. Wszystkie te zmiany mogą przyczynić się do transformacji nowotwo­rowej normalnej komórki.

Rak jest chorobą ludzi starszych: im dłużej żyjemy, tym wyższe ry­zyko zachorowania. Ryzyko to idzie w parze z liczbą podziałów ko­mórkowych, bo za każdym razem, gdy komórka się dzieli, zachodzi ry­zyko błędnego skopiowania DNA. Kopiowanie DNA jest bardzo ściśle kontrolowane, błędy w nim są niedopuszczalne. Istnieje specjalna ko­mórkowa maszyneria, która sprawdza kopiowany DNA oraz wyłapuje i poprawia ponad 99% popełnionych błędów. A nawet gdy błąd się prześliźnie, to w większości przypadków zmiany zachodzące podczas podziału pozostają neutralne, nie zagrażają życiu komórki i stabilności kodu genetycznego. Jednak im więcej podziałów komórkowych, tym większe ryzyko, że zupełnie przypadkowy błąd w kopiowaniu obejmie ważny antyonkogen, gen regulujący lub gen naprawy DNA i że roz­pocznie się proces rakotwórczy.

Każdy rak jest w pewnym sensie chorobą genetyczną, bo w jego rozwoju zawsze dochodzi do zaburzeń powielania DNA albo zaburzeń cyklu podziału komórkowego. Nie każdy rak jest dziedziczny, bo zmia­ny rakotwórcze mogą być wywołane czynnikami środowiskowymi, ta­kimi jak napromieniowanie, kontakt ze związkami chemicznymi lub wi­rusami. Zmiany te zachodzą wyłącznie w tkankach, które przeistacza­ją się w raka, a nie w komórkach rozrodczych, dlatego nie mogą być dziedziczone. Istnieją jednak dziedziczne zespoły chorobowe spowo­dowane mutacjami w pewnych genach, które obniżają odporność or­ganizmu na raka. Wtedy ryzyko zachorowania na raka jest o wiele większe niż u ludzi bez tych zmian genetycznych.