W wypadku chorób monogenowych, których mutacje są znane, ustalenie nosicielstwa odbywa się za pomocą analizy DNA. Badanie przeprowadza się najpierw u chorego i jeżeli zostaną wykryte obie mu­tacje, badani są rodzice. Po określeniu, która z danych mutacji wystę­puje u matki, a która u ojca, badania na nosicielstwo można przepro­wadzić u krewnych. Jeżeli mutacji oznaczonej u pacjenta nie można od­naleźć u ojca, to jest możliwe, że mamy do czynienia z dzieckiem pozamałżeńskim – wtedy ryzyko nosicielstwa u krewnych domniemane­go ojca spada do ryzyka populacyjnego.

Niekiedy u chorego wykrywa się tylko jedną mutację, choć wiadomo, że choruje on na daną chorobę. W takich sytuacjach ustala się, które z rodziców jest jej nosicielem; badanie nosicielstwa tej mutacji jest też możliwe u krewnych rodzica. Wyniki badań w danej gałęzi rodziny będą stuprocentowo pewne. Natomiast badanie krewnych rodzica, u którego nie wykryto mutacji, jest o wiele bardziej skomplikowane i wymaga spe­cjalistycznych obliczeń statystycznych. Biorą one pod uwagę częstość występowania danej choroby w populacji oraz częstość występowania mutacji, które można wykryć za pomocą danego badania.

Brak znajomości czy też możliwości identyfikacji mutacji ogranicza diagnostykę chorób dziedzicznych, ale jej nie wyklucza. Stosuje się wówczas pośrednie metody śledzenia markerów genetycznych sprzę­żonych z daną chorobą. Sprzężenie określa, że dany gen i marker znaj­dują się w tym samym chromosomie. Markery to specyficzne sekwen­cje DNA, które można zidentyfikować, a następnie śledzić ich dziedzi­czenie z pokolenia na pokolenie. Im bliżej znajdują się dwa markery lub marker i gen, tym większe sprzężenie i tym pewniejszy wynik badań. Markery mogą leżeć nawet w obrębie badanego genu. Badanie sprzę­żenia danej choroby w rodzinie jest o wiele bardziej skomplikowane niż bezpośrednie badanie mutacji genu i dlatego wymaga pomocy do­radcy genetycznego w celu wyjaśnienia wyników. Wyniki badania sprzężenia nie określają, czy pacjent odziedziczył dany gen, lecz tylko prawdopodobieństwo tego faktu.

Wraz z coraz większym postępem na polu genetyki pośrednie bada­nia dziedziczenia stosuje się coraz rzadziej; zastępuje je identyfikacja mutacji związanych z daną chorobą oraz bezpośrednia analiza DNA.

Pierwsze geny, których sekwencję poznano, to geny peptydów he­moglobiny. Mutacji tych genów użyto najwcześniej w bezpośredniej diagnostyce DNA. Przykładowo, w anemii sierpowatej zmiana jednego nukleotydu w sekwecji aglobiny powoduje zmianę aminokwasu glutaminu na walinę, co wywołuje poważne zaburzenia w pracy hemoglobi­ny. Ta zamiana nukleotydowa jest łatwo rozpoznawalna za pomocą bezpośrednich badań sekwencji DNA.

Bezpośrednie badania sekwencji DNA mają na celu zbadanie, czy u pacjenta występuje mutacja danego genu lub inna zmiana DNA za­kłócająca jego działanie. W wielu chorobach monogenowych dokładne zmiany w sekwencji DNA są już znane i właśnie te zmiany ujawniają się podczas testów genetycznych. Niekiedy jedna mutacja powoduje większość przypadków danej choroby i wtedy łatwo postawić diagno­zę molekularną. Jest tak w anemii sierpowatej oraz achodroplazji, gdzie zmiana jednego kodonu odpowiada za ponad 98% przypadków tych chorób. Niestety w większości pozostałych chorób genetycznych mu­tacje są zróżnicowane i analiza DNA czasami przysparza kłopotów. Dzieje się tak, na przykład, w wypadku krwawiączki lub choroby von Recklinghausena (nerwiakowłókniakowatości), w której większość chorych ma tak zwane ?prywatne” mutacje – występują one tylko w ich rodzinie. Wtedy bezpośrednia analiza DNA jest możliwa, lecz jest ona o wiele bardziej skomplikowana i wymaga interpretacji lekarza genetyka. Bywają też sytuacje, gdy analiza mutacji DNA jest niemożli­wa; wtedy stosuje się pośrednią analizę genetyczną, czyli badanie dzie­dziczenia choroby.

W ciągu ostatnich paru lat zanotowano wielki postęp w genetyce molekularnej i co za tym idzie, znaczny wzrost liczby możliwych ba­dań genetycznych. Testy genetyczne, ich wyniki oraz znaczenie tych wyników to podstawowe tematy poruszane podczas sesji z lekarzem genetykiem. Lekarz wyjaśnia, w jaki sposób dany test jest wykonywa­ny i czego dokładnie dotyczy. Podczas rozmowy informuje o dokład­ności oraz ograniczeniach badania, o jego kosztach i czasie wykonania. Powiadamia także pacjenta o terminie następnego spotkania celem przekazania wyników badań. W wypadku niektórych chorób, na przy­kład pląsawicy Huntingtona, która powoduje postępujące zwyrodnie­nie układu nerwowego, badania siłą rzeczy wykonuje się przed wystą­pieniem objawów, a spotkanie z pacjentem przed przeprowadzeniem testów obejmuje dokładnie wyznaczone zadania oraz punkty do dys­kusji.

Podstawowe przyczyny wykonywania badań genetycznych to:

1. Genetyczne potwierdzenie diagnozy choroby dziedzicznej u chore­go z objawami danej choroby.
2. Wykrycie nosicielstwa chorób recesywnych, które mogą być prze­kazane dzieciom.
3. Ustalenie, czy pacjent odziedziczył gen wywołujący chorobę, która ujawnia się dopiero w późniejszym wieku (badania przedobjawowe).
4. Wykrycie, czy pacjent ponosi podwyższone ryzyko zachorowania na chorobę wieloczynnikową (badania predyspozycji genetycznych).
5. Wykrycie choroby genetycznej u płodu w rodzinie ryzyka genetycz­nego (badania prenatalne).

Choroba Taya i Sachsa należy do nieuleczalnych i postępujących chorób neurologicznych zwanych spichrzeniowymi. Przy tych schorze­niach w komórkach organizmu zalegają nieprawidłowe, nieprzetrawione lipidy, które normalnie są przez komórkę wydalane. Nagromadzo­ne lipidy powodują postępujące zaburzenia w funkcji komórek, narzą­dów centralnego systemu nerwowego, wreszcie całego organizmu. Powodują postępujący paraliż kończyn, ślepotę i głuchotę, otępienie oraz padaczkę. Dzieci dotknięte tą chorobą po mniej więcej normal­nym rozwoju do 1-2 lat przestają się rozwijać i powracają do stanu nie­mowlęcego, wymagającego ciągłej opieki. Pierwsze objawy występują w ósmym (do dwunastego) miesiącu życia, a śmierć następuje w pierwszej dekadzie życia.

Choroba Taya i Sachsa jest chorobą dziedziczoną recesywnie. Jej nosiciele znajdują się we wszystkich grupach etnicznych, najczęściej jednak wśród Żydów aszkenazyjskich (wschodnioeuropejskich), a tak­że wśród Francuzów z kanadyjskiej prowincji Quebec z rejonu jeziora Saint Jean. W innych grupach etnicznych nosicielstwo jest szacowane na 0,03%, czyli jedna osoba na trzydzieści tysięcy jest nosicielem. Wśród Żydów wschodnioeuropejskich jest ono sto razy wyższe – no­siciele stanowią 3% ludności tego pochodzenia, a wśród Żydów za­chodnioeuropejskich 1%. U ludności pochodzenia żydowskiego wy­stępują trzy charakterystyczne mutacje, które pozwalają określić jej pochodzenie etniczne i geograficzne. Inne mutacje pojawiają się bo­wiem u Żydów pochodzących z terenów Białorusi, Ukrainy i wschódniej Polski, a inne – u Żydów czeskich, austriackich i niemieckich. Mu­tacje spotykane w tych populacjach są zupełnie inne niż mutacje u Francuzów z prowincji Quebec oraz zupełnie inne niż u Francuzów we Francji.

Mukowiscydoza jest najczęściej spotykaną chorobą recesywną, któ­ra dotyka białych Europejczyków. Jej przyczyną są mutacje genu CFTR kodującego kanał chlorkowy we wszystkich błonach komórkowych. W wyniku tych mutacji płuca, jelita, trzustka i układ rozrodczy produ­kują nadmiernie lepki śluz, który powoduje zaburzenia ich funkcji, a gruczoły potowe wydzielają pot o podwyższonym stężeniu chloru i sodu (dzieci mają bardzo słony pot i ?słone całusy”).

Objawy mukowiscydozy to uciążliwy kaszel, przewlekłe zapalenia oskrzeli i płuc, przewlekłe zapalenie zatok nosa, polipy zatok nosa i ja­my nosowej, zaburzenia odżywiania, zbyt mały przyrost wagi oraz ni­ski wzrost i przewlekłe zaburzenia funkcji jelit. Czasami pierwszym, lecz rzadkim objawem mukowiscydozy jest obstrukcja jelit u nowo­rodka. Małe dzieci najczęściej kieruje się na badania z powodu proble­mów z przybieraniem na wadze. Objawy mukowiscydozy różnią się w swoim nasileniu u poszczególnych pacjentów w zależności od typu mutacji genu CFTR oraz czynników pozagenetycznych. U niektórych mężczyzn występuje lżejsza forma mukowiscydozy powodująca wy­łącznie brak lub niedorozwój nasieniowodów i wynikającą z niego nie­płodność; mężczyźni ci mogą nie wykazywać objawów płucnych lub trawiennych.

Mukowiscydoza występuje u jednego na dwa i pół tysiąca noworod­ków; jedna na dwadzieścia dwie osoby jest jej nosicielem. Dziedzicze­nie mukowiscydozy jest recesywne. Rozpoznanie mukowiscydozy polega na stwierdzeniu wysokiego poziomu chlorku i sodu w pocie (tak zwany test chlorkowy) lub dwu kopii zmutowanego genu CFTR. Pomimo le­czenia polegającego na podawaniu enzymów trawiennych oraz lecze­nia powikłań, większość osób dotkniętych formą płucną oraz trawien­ną mukowiscydozy żyje krócej.

Wśród naszych przodków nierzadko spotykamy osoby innej naro­dowości lub wyznania. Tatarzy, Szwedzi, Ukraińcy, Niemcy, Szkoci i Węgrzy – wszyscy w jakiś sposób przyczynili się do powstania naszej genetycznej mieszanki firmowej. Dodajmy do tego ludność ewangelic­ką i protestancką, która przybyła do Polski w XVI wieku, ludność ży­dowską, która żyła na terenach Polski od wieków, a także muzułma­nów i ludzi wyznania prawosławnego. W wypadku wyposażenia gene­tycznego ?od przybytku głowa nie boli” – im większa różnorodność genetyczna ludności, tym mniejsze prawdopodobieństwo, że rodzice będą nosicielami tej samej choroby recesywnej. Przy różnorodnej mie­szance genetycznej mamy do czynienia z wieloma różnymi chorobami występującymi rzadziej, a nie z paroma występującymi częściej. Bada­nia molekularne społeczeństwa polskiego potwierdziły, że w przeci­wieństwie do innych narodów europejskich charakteryzujemy się róż­norodnością genetyczną. Narody takich krajów jak Finlandia, Szwajca­ria lub Szwecja są charakterystycznie mniej przemieszane. Nie znalazły się one w centrum wojen, wędrówek ludów lub innych narodowych kataklizmów, a jeżeli tak było – jak na przykład w Finlandii lub Grecji – zachowały odrębność ze względów językowych oraz religijnych.

Warto więc dowiedzieć się, z jakiej części kraju pochodzą nasi przodkowie lub do jakiej narodowości należeli. Możemy mieć przod­ków z Włoch, gdzie wysokie jest nosicielstwo anemii Cooleya, lub przodków pochodzenia żydowskiego, co niesie ze sobą podwyższone ryzyko nosicielstwa pewnych chorób recesywnych oraz nowotworo­wych. Niektóre choroby mogą występować w różnych grupach etnicz­nych; na przykład choroba Taya i Sachsa występuje ze zwiększoną czę­stotliwością zarówno wśród Żydów aszkenazyjskich, jak i katolików z rejonu jeziora Saint Jean w kanadyjskiej prowincji Quebec, czyli wśród członków dwóch diametralnie różnych grup etnicznych i religij­nych, którzy byli przez wieki odizolowani z zupełnie innych powodów. U ludzi pochodzenia śródziemnomorskiego (Greków, Włochów, Por­tugalczyków) oraz Afrykanów i Arabów bardzo często występują mu­tacje genu hemoglobiny, które dają nosicielom odporność na zachoro­wanie na malarię, lecz odziedziczone od obu rodziców naraz powodu­ją przewlekłe i trudne w leczeniu anemie. W krajach arabskich mamy też do czynienia z innymi specyficznymi chorobami genetycznymi w zależności od rejo­nu geograficznego lub sekty wyznaniowej. Dlatego naprawdę warto wiedzieć, skąd pochodzi osoba, z którą planujemy założyć rodzinę.

Pląsawica Huntingtona jest chorobą dziedziczoną dominująco, zna­ną od paru wieków; występuje u jednej na dwadzieścia cztery tysiące osób. Pierwsze objawy występują w piątej dekadzie życia. Objawia się zaburzeniami równowagi, niekontrolowanymi ruchami kończyn, nie­wytłumaczalnymi zmianami nastroju, trudnościami w podejmowaniu decyzji oraz postępującym upośledzeniem umysłowym prowadzącym do demencji (otępienia). Chorzy mają trudności z chodzeniem, poty­kają się i upadają; zachowują się, jakby byli pijani. Pląsawica Huntingto­na jest chorobą nieuleczalną, postępującą, prowadzi do śmierci. Trwa zwykle 10-30 lat i wymaga wieloletniej opieki nad chorą osobą. Wszy­scy nosiciele genu tej choroby wykazują objawy – nie istnieją jej łagod­ne formy. Wszystkie dzieci osoby chorej muszą się liczyć z 50% ryzy­ka, że odziedziczą gen od chorej matki lub chorego ojca.

Diagnoza pląsawicy jest często szokiem dla paru pokoleń w rodzi­nie, w której nikt nie wiedział, że taka choroba w ogóle istnieje – nie­rzadko stawia się ją dopiero po urodzeniu dzieci lub nawet wnuków. Genetyczne badania molekularne mutacji genu pląsawicy (tak zwanej huntingtyny) pozwalają ze stuprocentową pewnością ustalić, czy dana osoba odziedziczyła nieprawidłowy wariant genu, który powoduje chorobę, czy nie. W przypadku badań genetycznych pląsawicy Hun­tingtona mamy często do czynienia z badaniami osób zdrowych, u któ­rych nie wystąpiły jeszcze objawy choroby. Dla nich gen pląsawicy Huntingtona oznacza nieuchronną zmianę w życiu i w planach na przy­szłość, niemalże wyrok. Dlatego poradnictwo genetyczne dotyczące tej choroby jest bardzo skomplikowane i traktowane bardzo poważ­nie. Przed badaniami osoba z ryzykiem odziedziczenia pląsawicy, nie­zależnie od wysokości tego ryzyka, przechodzi sesję informacyjną i do­radczą na temat choroby oraz ryzyka samego badania dla zdrowia psy­chicznego pacjenta. Pacjent może zadecydować o niepoddaniu się ba­daniom genetycznym – niektórzy podejmują taką decyzję, woląc żyć w nieświadomości. Wyniki badań są zawsze podawane osobiście, w przychodni genetycznej, bo nigdy nie wiadomo, jak pacjent może na nie zareagować. Oczywiście najbardziej trudne do przyjęcia są wyniki wykazujące, że chory zachoruje na pląsawicę. Lecz wbrew oczekiwa­niom i wbrew intuicji także te osoby, które nie odziedziczyły genu choroby, mają często kłopoty z przejściem nad badaniami do porząd­ku dziennego, doświadczając poważnych problemów emocjonalnych, łącznie z ogromnym poczuciem winy (?dlaczego mnie to ominęło, je­żeli mój brat tak cierpi?!”).

Diagnoza choroby dziedzicznej lub o podłożu genetycznym może być szokiem dla chorego, jak również dla rodziców chorego dziecka. W takiej sytuacji rodzina potrzebuje fachowej opieki lekarskiej i psy­chologicznej. Diagnozę i podstawowe informacje genetyczne należy zawsze przedstawiać w sposób łatwy do zrozumienia. W rozmowie powinny wziąć udział wszystkie zainteresowane osoby: chory lub ro­dzice chorego dziecka, małżonkowie lub dzieci osoby chorej, czasami dalsza rodzina lub przyjaciele. Wybór osób towarzyszących zależy wy­łącznie od pacjenta lub jego rodziców. Chodzi tutaj nie tylko o przeka­zanie informacji o chorobie osobom zainteresowanym, lecz także o podporę emocjonalną dla chorego. Zapobiegliwość ta ma na celu uniknięcie tragedii osobistych, podejmowania pochopnych lub nieod­wracalnych decyzji dotyczących posiadania dzieci oraz zaburzeń emo­cjonalnych. Bardzo ważną rolę odgrywają lekarz prowadzący, lekarz pierwszego kontaktu oraz specjalista genetyk kliniczny, który jest do­świadczony w psychologii diagnostyki genetycznej i doradztwa gene­tycznego. Psychologiczne aspekty opieki klinicznej są równie ważne, a czasem może ważniejsze niż diagnostyka genetyczna czy badania mo­lekularne.